Las inmunoterapias han mejorado los resultados de muchos pacientes con cáncer, incluido el melanoma. Pero estas terapias funcionan solo para un subconjunto de pacientes.
Numerosos estudios analizan la mejora de las respuestas, incluida la investigación centrada en mejorar los linfocitos infiltrantes de tumores (TIL).
Las TIL son células inmunes en tumores que pueden reconocer y atacar las células cancerosas, pero a menudo no hay suficientes o no pueden aprovechar una respuesta lo suficientemente fuerte como para suprimir el crecimiento y la propagación de tumores.
Investigadores de Moffitt Cancer Center, liderados por el biólogo Eric Lau, han identificado una forma relativamente natural de aumentar los números y las actividades antitumorales de los linfocitos infiltrantes de tumores (TIL).
En un artículo publicado en Nature Cancer, el equipo de Lau demostró cómo L-fucosa, un azúcar no tóxico que está presente en las macroalgas rojas y marrones, puede incrementar TIL, promoviendo la inmunidad antitumoral y mejora la eficacia de la inmunoterapia.
La molécula de azúcar L-fucosa, aunque se encuentra en los alimentos, también se puede producir dentro de nuestras propias células a través de la descomposición y conversión de otras moléculas. Es importante para los procesos inmunitarios y de desarrollo, y las anomalías en la síntesis y el uso de L-fucosa están asociadas con enfermedades como el cáncer.
“Los niveles generales de L-fucosa en las células de melanoma disminuyen y la forma en que las células usan L-fucosa cambia durante la progresión. Sin embargo, hemos encontrado que elevar los niveles de L-fucosa a través de suplementos dietéticos puede suprimir tumores, aumenta notablemente los TIL y mejora la eficacia de algunas inmunoterapias en nuestros modelos en animales. En humanos, los niveles más altos de L-fucosa en los melanomas se asocian con una enfermedad menos agresiva y mejores respuestas a la terapia”, dijo Lau, autor principal del estudio y miembro del Tumor Biology Department en el Moffitt.
El equipo de investigación quería determinar los mecanismos subyacentes a cómo la L-fucosa parecía aumentar los TIL y desencadenar su actividad antitumoral.
Durante casi siete años, realizaron una serie de experimentos de laboratorio y demostraron por primera vez que la L-fucosa puede regular las interacciones entre las células CD4+T, un tipo de TIL y las células de melanoma.
En los experimentos con ratones, encontraron que la administración de L-fucosa vía oral incrementaba los niveles de L-fucosa en células tumorales, reducía el crecimiento tumoral y aumentaba los niveles totales de TIL.
Sus estudios encontraron que, de los muchos tipos de células inmunitarias que componen las TIL, las células CD4+T desempeñan un papel crucial en la mediación del aumento de las TIL que suprimen los melanomas durante el tratamiento con L-fucosa.
Los investigadores identificaron los mecanismos moleculares que contribuyen a la actividad antitumoral de las células CD4+T mediada por L-fucosa.
“Cuando uno piensa en azúcar, a menudo piensa en glucosa o sacarosa, azúcares de mesa comunes que nuestras células usan para obtener energía. A diferencia de esos azúcares, nuestras células usan L-fucosa no para obtener energía, sino para decorar proteínas para afinar su comportamiento y actividad. Descubrimos que la adición de L-fucosa a la proteína HLA-DRB1 hace que se localice en la superficie de las células del melanoma, lo que desencadena la actividad de las células inmunitarias antitumorales mediada por las células CD4+T”, dijo Lau.
Además de decorar las proteínas en las células tumorales, el equipo de Lau también descubrió que la L-fucosa altera la biología y el comportamiento de las células CD4+T y otras células inmunitarias, lo que sugiere que este azúcar podría usarse para modular la función inmunitaria.
Estos hallazgos tienen implicaciones importantes para el uso de L-fucosa para mejorar las inmunoterapias que se usan actualmente para tratar a pacientes con cáncer.
“Entonces, llevamos nuestro trabajo un paso más allá y descubrimos que la L-fucosa oral también mejora la actividad de los medicamentos de inmunoterapia en algunos de nuestros modelos de melanoma”.
A continuación, los investigadores analizaron tumores de tres grupos independientes de pacientes de tres centros de cáncer para evaluar si los niveles de L-fucosa y HLA-DRB1 decorados con L-fucosa podrían reflejar la capacidad de respuesta del paciente al agente inmunoterapéutico anti-PD1.
Ellos descubrieron que los pacientes que respondieron bien a la terapia anti-PD1 tendían a tener niveles más altos de ambos en sus tumores, lo que sugiere que estos pueden ser útiles como biomarcadores potenciales para predecir la capacidad de respuesta a la inmunoterapia.
“Nuestros hallazgos identificaron y delinearon un mecanismo molecular por el cual L-fucosa regula una interfaz importante entre el melanoma y las células inmunes. Este mecanismo puede aprovecharse terapéuticamente simplemente alimentando la L-fucosa, lo que sugiere una posibilidad provocativa y casi contradictoria: usar azúcar para luchar contra el cáncer”, manifestó Lau.
En el futuro, Lau y su equipo esperan traducir sus hallazgos preclínicos para ayudar a los pacientes de manera más directa y determinar cuánto L-fucosa puede mejorar las inmunoterapias, comenzando con un pequeño ensayo clínico de pacientes con melanoma.
Su trabajo cuenta con el respaldo del National Institute of General Medical Sciences, el National Cancer Institute, el Harry J. Lloyd Charitable Trust, y el Moffitt Foundation a través del premio Miles for Moffitt.
Referencia (acceso abierto):
Daniel K. Lester, Chase Burton, Alycia Gardner, Patrick Innamarato, Krithika Kodumudi, Qian Liu, Emma Adhikari, Qianqian Ming, Daniel B. Williamson, Dennie T. Frederick, Tatyana Sharova, Michael G. White, Joseph Markowitz, Biwei Cao, Jonathan Nguyen, Joseph Johnson, Matthew Beatty, Andrea Mockabee-Macias, Matthew Mercurio, Gregory Watson, Pei-Ling Chen, Susan McCarthy, Carlos MoranSegura, Jane Messina, Kerry L. Thomas, Lancia Darville, Victoria Izumi, John M. Koomen, Shari A. Pilon-Thomas, Brian Ruffell, Vincent C. Luca, Robert S. Haltiwanger, Xuefeng Wang, Jennifer A. Wargo, Genevieve M. Boland, Eric K. Lau. Fucosylation of HLA-DRB1 regulates CD4+ T cell-mediated anti-melanoma immunity and enhances immunotherapy efficacy. Nature Cancer, 2023; DOI: 10.1038/s43018-022-00506-7
