En el complejo mundo de la inmunología, la evolución de las respuestas inmunes adaptativas en especies ectotérmicas ha desconcertado a los científicos durante mucho tiempo.
Tras la infección o inmunización, todas las especies de vertebrados con mandíbulas generan proteínas llamadas anticuerpos que se unen a los patógenos y los neutralizan. Las respuestas de anticuerpos fuertes y duraderas en especies de sangre caliente, como los mamíferos, se producen en microestructuras linfoides secundarias (SLM), entre las cuales los centros germinales (GC) son la pieza central.
Alguna vez se pensó que los centros germinales (GC), estructuras especializadas dentro de los órganos linfoides secundarios, eran exclusivos de las especies endotérmicas, un estudio innovador ha revelado la existencia de estructuras microbianas secundarias análogas (SLM) altamente organizados en vertebrados ectotérmicos (por ejemplo los peces), arrojando luz sobre los orígenes evolutivos de este componente inmunológico crucial.
En una hazaña convincente, un equipo internacional de científicos de la Escuela de Medicina Veterinaria de la University of Pennsylvania (Penn Vet), de la Nihon University, de la I.M. Sechenov Institute of Evolutionary Physiology and Biochemistry, de la University of Santiago de Compostela infectaron truchas con el parásito Ichthyophthirius multifiliis (Ich), desencadenando, contrario a lo que se creía, una sólida respuesta secundaria de anticuerpos en los peces óseos que ocurre en SLM y que desempeñan funciones similares a las de los GC de los animales de sangre caliente.
Ausencia de GCs en animales de Sangre Fría
A pesar de la aparente ausencia de GCs o SLMs análogas en especies ectotérmicas, el estudio revela que los representantes vivos de vertebrados de sangre fría pueden orquestar respuestas inmunes adaptativas robustas tras la infección o inmunización. Surge la pregunta clave: ¿Cómo y dónde se inducen estas respuestas en ausencia de estructuras inmunológicas convencionales?
El Descubrimiento: Centros Melanomacrofágicos (MMCs) y M-LAs
Los investigadores infectaron truchas con Ich y observaron un fenómeno fascinante: la formación de grandes agregados de células B IgM+ y células T CD4+ altamente proliferativas. Estos agregados, llamados Agregados Linfoides Asociados a Centros Melanomacrofágicos (M-LAs), se encontraron contiguos a los centros melanomacrofágicos (MMCs) en el bazo. Lo más importante es que estos M-LAs contenían numerosas células B específicas del antígeno, indicando una respuesta inmune localizada y organizada.
SLMs Altamente Policlonales en Ectotermos
El análisis del repertorio de CDR3 de la cadena pesada de IgM dentro de los M-LAs esplénicos reveló clones de células B altamente compartidos inducidos específicamente después de la infección por Ich. Estos M-LAs, en esencia, representaban estructuras microbianas secundarias altamente policlonales, análogas a los GCs encontrados en especies de sangre caliente. Los hallazgos sugieren que los ectotermos han evolucionado SLMs organizadas con funciones similares a los GCs, desafiando la comprensión convencional de las respuestas inmunes en vertebrados de sangre fría.
Para profundizar en los procesos moleculares en juego, los investigadores examinaron la expresión de citidina desaminasa (AID) inducida por activación y la hipermutación somática (SHM) en células B asociadas a M-LA. Se descubrió que la AID, una enzima esencial para la SHM, se expresa abundantemente en estas células y se detectaron eventos de SHM, lo que demuestra que la maquinaria molecular que sustenta la maduración de la afinidad de los anticuerpos está operativa dentro de estos M-LA de trucha.
Mecanismos Conservados e Ideas Evolutivas
Las revelaciones del estudio van más allá de la mera existencia de SLMs en ectotermos. Apuntan a mecanismos primordialmente conservados por los cuales los M-LAs en especies de sangre fría y los GCs policlonales de mamíferos se desarrollan y funcionan. La expresión de la desaminasa de citidina inducida por activación, la apoptosis significativa y la hipermutación somática prevalente de los genes de Igμ en las células B asociadas a M-LAs resaltan paralelos con las respuestas inmunes de sangre caliente.
«Nuestros hallazgos desafían el dogma anterior de que los peces no contienen microambientes linfoides específicos donde se generan respuestas inmunes, al tiempo que revelan un tipo previamente desconocido de SLM en los vertebrados con mandíbulas», dijo J. Oriol Sunyer, autor correspondiente del estudio y profesor de Inmunología en Penn. Veterinario.
Aplicación en la piscicultura
Desde una perspectiva aplicada, estos hallazgos son fundamentales para la generación de vacunas para peces más eficaces y basadas en el conocimiento. Los problemas de gestión de enfermedades y salud son uno de los principales obstáculos para la industria acuícola en desarrollo en los EE. UU. y en todo el mundo.
Si bien las vacunas administradas a los peces han contribuido enormemente a la casi erradicación de varias enfermedades de los peces, muchas vacunas para una serie de patógenos de peces antiguos y emergentes son ineficientes debido a nuestra falta de conocimiento sobre cómo se generan las respuestas inmunes en estas especies.
«Ahora que sabemos dónde y cómo se inducen las respuestas de anticuerpos en los peces, el estudio de M-LA identificará correlatos de activación y protección inmune que allanarán el camino para la detección y el desarrollo de vacunas y adyuvantes más eficaces y seguros para la acuicultura. industria», añadió Sunyer.
Conclusión
El descubrimiento de SLM organizados en truchas, con funciones similares a las de GC, desafía creencias arraigadas sobre la trayectoria evolutiva del sistema inmunológico adaptativo. También ofrece información tentadora sobre la conservación de los mecanismos moleculares que rigen el desarrollo y la función de GC en vertebrados ectotérmicos y endotérmicos.
Además, estos hallazgos subrayan la notable adaptabilidad del sistema inmunológico, capaz de desarrollar estrategias distintas pero efectivas para combatir patógenos en una amplia gama de especies. La presencia de SLM similares a GC en la trucha resalta la unidad subyacente de los principios inmunológicos, incluso en condiciones ambientales y adaptaciones fisiológicas variables.
Este estudio innovador abre un nuevo capítulo en nuestra comprensión del sistema inmunológico adaptativo, demostrando que la capacidad de estructuras inmunológicas organizadas trasciende los límites de la endotermia. Una mayor exploración de estos SLM ectotérmicos puede revelar nuevos conocimientos sobre los fundamentos evolutivos y los mecanismos moleculares que gobiernan la respuesta inmune adaptativa en un espectro más amplio de organismos.
“Este descubrimiento tiene implicaciones de gran alcance para nuestra comprensión de la evolución del sistema inmunológico y sus posibles aplicaciones en diversos campos, desde la vacunación de peces hasta la medicina humana», finalizó Sunyer.
La investigación fue financiada por National Institutes of Health, U.S. Department of Agriculture, Japan Society for the Promotion of Science Overseas Research Fellowship, Japan Society for the Promotion of Science KAKENHI y National Natural Science Foundation of China.
Referencia (acceso abierto)
Yasuhiro Shibasaki et al., 2023. Cold-blooded vertebrates evolved organized germinal center–like structures. Sci. Immunol.8,eadf1627(2023). DOI:10.1126/sciimmunol.adf1627
